cellule staminali · März 22, 2023

Stammzellen und Mukoviszidose

di Alberto Regis

Ausdauerzellen und Mukoviszidose

Autor: Prof. Graziella Messina – ordentliche Professorin für Histologie, Universität Mailand

März 2020

Mitte Februar gab das Kinderkrankenhaus Vittore Buzzi in Mailand ein wichtiges Ergebnis bei der Behandlung einer schweren Atemwegserkrankung bekannt, an der einer seiner jungen Patienten litt.

Die von der Chefärztin Gloria Pelizzo koordinierte Forschungsgruppe gab bekannt, dass sie tatsächlich eine erhalten habe deutliche Verbesserung der Atemfunktion des Kindes nach einer Stammzelltransplantation.

Das Kind, das bis vor Kurzem gezwungen war, mit Hilfe einer künstlichen Beatmung zu leben, scheint nur wenige Stunden am Tag in der Lage zu sein, selbständig zu atmen und auf den Eingriff mechanischer Beatmungsgeräte zurückzugreifen.

Möglich wurde ein solcher Erfolg durch die Anwendung einer mitfühlenden experimentellen Behandlung einer degenerativen Lungenerkrankung, die durch eine Mutation des Filamin-A-Gens (FLNA-Gen) verursacht wird, die zu einem Defekt in den interstitiellen Zellen (den Zellen zwischen den Alveolen und dem Blut) führt Gefäße) der Lunge, basierend auf der Infusion von mesenchymale Stammzellen von einem gesunden Spender.

Dank mesechymaler Stammzellen ist es ein wichtiger wissenschaftlicher Schritt zur Lösung der Mukoviszidose.

Stammzellen und Mukoviszidose

ICHDas in Zusammenarbeit mit der medizinischen Fakultät der Universität Mailand entwickelte Behandlungsprotokoll wurde von der italienischen Arzneimittelbehörde genehmigt, befindet sich jedoch derzeit noch im Stadium experimentelle Therapie.

Die mediale Resonanz, die diese noch nicht veröffentlichte Studie hervorgerufen hat, war unmittelbar, insbesondere bei Familien und Patienten, die an verschiedenen Lungenerkrankungen leiden. In zahlreichen Schlagzeilen verschiedener Nachrichtenagenturen war fälschlicherweise von einer regenerierten Lunge die Rede.

Ich verhehle mein Erstaunen nicht, wenn ich diese Titel lese, da ich genau weiß, was mesenchymale Stammzellen sind und wie sie funktionieren. Tatsächlich hat Prof. Pelizzo selbst korrekter gesagt: „Die Infusion von Stammzellen blockierte die Lungendegeneration des Patienten und ermöglichte es den Alveolen, zu wachsen und sich auszudehnen.“

Haben diese Zellen die Regeneration des Lungengewebes ermöglicht oder dessen Degeneration blockiert?

Es handelt sich nicht um eine semantische Frage, sondern um einen wesentlichen und wesentlichen Punkt.

Regenerative Medizin ist ein neuer Zweig der Medizin, der sich die Fähigkeiten von zunutze macht spezielle Zellen (Stengel) um durch genetische oder Autoimmunerkrankungen geschädigtes Gewebe vollständig zu regenerieren.

Was zur völligen Degeneration des Gewebes selbst führt.

Verschiedene Arten von Stammzellen, klassifizierbar auf der Grundlage ihrer Herkunft (embryonal oder adult) und ihrer Fähigkeit, ein oder mehrere spezifische Gewebe zu bilden (Potenz) Ich bin heute einer pharmakologische Realität für einige Pathologien: Denken Sie nur an den Einsatz von hämatopoetischen Stammzellen bei angeborenen Immundefekten ADA-SCID oder epithelialen Stammzellen bei der Regeneration der Hornhaut und bei Epidermolysis bullosa (einer genetischen Pathologie der Epidermis). Für viele andere wird der Einsatz von Stammzellen kontinuierlich untersucht.

Aber nicht alle Stammzellen funktionieren, nicht alle wissen, wie man ein bestimmtes Gewebe regeneriert, nicht alle wissen, wie man alles macht. Letztlich sind diese Zellen viel selektiver als Sie denken, aber damit sie ihre Funktion richtig erfüllen können, müssen sie in der Lage sein, beschädigtes Gewebe zu regenerieren. Genauer gesagt: Regenerative Medizin.

Der mesenchymale Stammzellen (Mesenchymale Stammzellen, MSCs), die bei diesem Patienten verwendet werden, sind ein Beispiel für Gewebe oder „erwachsene“ Stammzellen. Es handelt sich also um „multipotente“ Zellen Sie sind in der Lage, mehrere Arten spezialisierter Zellen im Körper zu produzieren, jedoch nicht alle Arten.

MSCs, die hauptsächlich aus dem Bindegewebe im Knochenmark, der Skelettmuskulatur und dem Fettgewebe isoliert werden, produzieren im Wesentlichen Zellen vom Bindegewebstyp: Sie können sich tatsächlich in Knorpelzellen (Chondrozyten), Knochenzellen (Osteoblasten) und Fett differenzieren oder spezialisieren Zellen (Adipozyten). Verschiedene, meist kontroverse Forschungsergebnisse scheinen darauf hinzudeuten, dass MSCs möglicherweise auch in nicht-konnektive Zelltypen differenzieren können, wie etwa Nervenzellen, Herzmuskelzellen, Leberzellen und Endothelzellen, die die innerste Schicht der Blutgefäße bilden.

Allerdings fehlt diesen Ergebnissen eine Bestätigung in neueren Studien. In einigen Fällen scheint es möglich zu sein, dass MSCs mit bereits vorhandenen spezialisierten Zellen fusioniert sind, was zu falschen Schlussfolgerungen über ihre Fähigkeit zur Produktion bestimmter Zelltypen führt. In anderen Fällen waren die Ergebnisse auf einen künstlichen Effekt der chemischen Substanzen zurückzuführen, die zum Züchten der Zellen im Labor verwendet wurden (dies wurde bei den Ereignissen im Zusammenhang mit der berühmten „Stamina-Methode“ entdeckt). Die einzigen sicheren und reproduzierbaren Daten über MSCs besagen, dass sie die Fähigkeit haben, sich zu differenzieren, zu wachsen und zu Knochen, Knorpel und Fett zu werden.

Daher nur sehr begrenzte Verwendung in der regenerativen Medizin. Dennoch gibt es heute weltweit mehr als 1.200 Veröffentlichungen zum klinischen Einsatz mesenchymaler Stammzellen. Warum? Dies wurde durch fundierte Veröffentlichungen nachgewiesen Diese Zellen sind in der Lage, mit dem Immunsystem zu interagieren, indem sie die für geschädigtes Gewebe typische Entzündungsreaktion modulieren und Faktoren freisetzen, die das Überleben geschädigter oder degenerierender Zellen begünstigen. Aus diesem Grund werden sie in experimentellen klinischen Studien zur Behandlung einiger Pathologien eingesetzt, die das Immunsystem beeinträchtigen, wie sie beispielsweise nach einer Organtransplantation oder bei Multipler Sklerose auftreten können.

Aber kommen wir zurück zu dieser Studie.

Es ist sicherlich ein sehr vielversprechender erster Fall, der dies zu demonstrieren oder vielmehr zu bestätigen scheint außergewöhnliche Fähigkeit mesenchymaler Stammzellen, die Entzündungsreaktion zu kontrollieren die, wenn sie andauernd und unkontrolliert bleibt, zur fortschreitenden Degeneration eines Gewebes führt.

Kann dieser Ansatz auf andere Lungenerkrankungen ausgeweitet werden? Es hängt von der Art dieser ab.

Bei der Mukoviszidose sind es die Epithelzellen, die das Lumen der Bronchien auskleiden, die aufgrund von Mutationen im CFTR-Gen genetisch defekt sind, während die interstitiellen Zellen zumindest in einer Anfangsphase kaum beeinträchtigt sind.

Natürlich könnte der Entzündungsprozess durch mesenchymale Zellen kontrolliert werden, aber für die Behandlung des CF-Patienten ist es notwendig, Zellen verwenden zu können, die sich in respiratorische Epithelzellen differenzieren können und die einen guten Anteil des normalen CFTR-Kanals exprimieren.

Die Frage ist daher, ob ein zellularer Therapieansatz für Mukoviszidose denkbar ist. Die Antwort lautet: Ja, es ist möglich, aber wir befinden uns noch in einer explorativen, präklinischen Phase.

Es wurden einige Studien an mesenchymalen Zellen durchgeführt, bei denen jedoch gezeigt wurde, dass sie für kurze Zeit im Atemwegsepithel persistieren und sich nicht in das Epithel differenzieren können.

Die Herausforderung, die die Forschung zu zystischer Fibrose mit sich bringt, besteht nicht nur darin, neue Stammpopulationen zu identifizieren, die hinsichtlich der CFTR-Expression und Differenzierung im respiratorischen Epithel besser sind, sondern auch neue Signalmoleküle zu identifizieren, um den Rückruf der Stammzellen selbst in das geschädigte Epithel zu verbessern Atmungssystem, so dass sie es im Laufe der Zeit effizient und anhaltend erreichen können.

Sobald das therapeutische Potenzial neuer Stammzellen identifiziert, charakterisiert und demonstriert wurde, können die Genkorrektursysteme, sei es Genersatz und von Genbearbeitung, die bei einigen Pathologien mittlerweile klinische Realität ist, wird innovative Zelltherapieansätze mit autologer Stammzelltransplantation ermöglichen.

Die Cystic Fibrosis Research Foundation investiert seit Jahren in diesen Forschungsbereich und wir freuen uns darauf, die Ergebnisse in naher Zukunft zu sehen.

Stammzellen und Mukoviszidose: Es gibt mehrere finanzierte Studien, die sehr vielversprechend erscheinen.

Wenn sie funktionierten, wären sie die Lösung für alle Klassen von CFTR-Mutationen und würden nicht nur die Wiederherstellung der Funktionalität des Kanals und damit die Heilung des genetischen Defekts, sondern auch die Regeneration des stark geschädigten Lungenepithels ermöglichen.

Stammzellen und Mukoviszidose: Bibliographie

1) A. Aiuti et al., Korrektur von ADA-SCID durch Stammzell-Gentherapie in Kombination mit nichtmyeloablativer Konditionierung. Wissenschaft. 296, 2410–2413 (2002).
2) E. M. Murauer, U. Koller, G. Pellegrini, M. De Luca, J. W. Bauer, Fortschritte in der Gen-/Zelltherapie bei Epidermolysis bullosa. Keio J Med. 64, 21–25 (2015).
3) D. J. Weiss, Concise Review: Aktueller Status von Stammzellen und regenerativer Medizin in der Lungenbiologie und -krankheiten. STAMMZELLEN. 32, 16–25 (2014).
4) D. N. Kotton, E. E. Morrisey, Lungenregeneration: Mechanismen, Anwendungen und neu entstehende Stammzellpopulationen. Nat Med. 20, 822–832 (2014).
5) S. V. Murphy, A. Atala, Zelltherapie bei Mukoviszidose. J Tissue Eng Regen Med. 9, 210–223 (2013).
6) D. Wang, D. L. Haviland, A. R. Burns, E. Zsigmond, R. A. Wetsel, Eine reine Population von Lungenalveolarepithelzellen vom Typ II, abgeleitet von menschlichen embryonalen Stammzellen. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA104, 4449–4454 (2007).
7) A. Somers et al., Erzeugung transgenfreier, für Lungenerkrankungen spezifischer, vom Menschen induzierter pluripotenter Stammzellen unter Verwendung einer einzigen herausschneidbaren lentiviralen Stammzellkassette. STAMMZELLEN. 28, 1728–1740 (2010).
8) A. P. Wong et al., Gerichtete Differenzierung menschlicher pluripotenter Stammzellen in reife Atemwegsepithelien, die funktionelles CFTR-Protein exprimieren. Nat. Biotechnol.30, 876–882 (2012).
9) G. Wang et al., Adulte Stammzellen aus dem Knochenmarksstroma differenzieren sich in Atemwegsepithelzellen: mögliche Therapie für Mukoviszidose. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. U.S.A.102, 186–191 (2005).
10) A. P. Wong et al., Identifizierung einer aus dem Knochenmark stammenden epithelähnlichen Population, die in der Lage ist, verletztes Atemwegsepithel der Maus wieder zu besiedeln. J. Clin. Invest., 1–13 (2009).
11) R. Loi, T. Beckett, K. K. Goncz, B. T. Suratt, D. J. Weiss, Limited Restoration of Cystic Fibrosis Lung Epithelium In Vivowith Adult Bone Marrow–derived Cells. Am J Respir Crit Care Med. 173, 171–179 (2006).
12) E. M. Bruscia et al., Engraftment of Donor-Derived Epithelial Cells in Multiple Organs Following Bone Marrow Transplantation into Newborn Mices. STAMMZELLEN. 24, 2299–2308 (2006).
13) V. Sueblinvong et al., Ableitung von Lungenepithel aus menschlichen Nabelschnurblut-abgeleiteten mesenchymalen Stammzellen. Am J Respir Crit Care Med. 177, 701–711 (2008).