Il fenomeno di Raynaud: un'acrosindrome vascolare che richiede cure a lungo termine

Il fenomeno di Raynaud è una malattia che potrebbe comportare un certo livello di pericolosità a seguito dell'acrosindrome vascolare. 

Ne parliamo diffusamente in questo articolo

Contesto: Circa il 5-10% della popolazione tedesca и colpita dal fenomeno di Raynaud (RP). In circa il 10-20% dei casi RP deriva da una malattia di base, piщ comunemente una malattia del tessuto connettivo. Questa revisione comprende la diagnosi e la diagnosi differenziale della RP ed esamina l'efficacia delle opzioni di trattamento farmaceutico e non farmaceutico attualmente disponibili.

Metodi: abbiamo condotto una ricerca bibliografica selettiva in PubMed utilizzando i termini di ricerca "fenomeno di Raynaud", "sindrome di Raynaud", "vasospasmo", "acracronimo vascolare" e "sclerosi sistemica", insieme a una ricerca nel database Cochrane di revisioni sistematiche fino ad aprile 2020.

Risultati: Il fenomeno di Raynaud colpisce principalmente le dita delle mani o dei piedi ed и tipicamente innescato da fattori di stress freddi o emotivi. I passaggi diagnostici piщ importanti sono la dimostrazione di una tendenza al vasospasmo digitale, l'esclusione delle occlusioni nelle arterie afferenti e nei vasi acral, la capillaroscopia delle unghie e la determinazione dello stato di autoanticorpi. Lo screening tumorale deve essere organizzato in presenza di sintomi B o prima manifestazione di RP in etа avanzata. L'insorgenza della RP nell'infanzia и un evento raro e indica un'origine secondaria. Le principali opzioni di trattamento sono la protezione contro il freddo e la somministrazione di antagonisti del calcio, che riduce l'insorgenza di RP di circa il 20-40 %. Il trattamento dell' RP nei pazienti con sclerosi sistemica и descritto nelle raccomandazioni della Lega europea contro i reumatismi (EULAR).

Conclusione: all'inizio o dopo anni di latenza, i pazienti con fenomeno Raynaud possono avere una malattia di base (piщ comunemente una malattia del tessuto connettivo). L'assistenza specialistica a lungo termine и necessaria per i pazienti asintomatici con fattori di rischio e per quelli con sintomi clinicamente manifesti di una condizione di base.

 

 

Il fenomeno di Raynaud (RP) descrive un cambiamento intermittente di colore nell'acra interessato da bianco a bluastro-cianotico e infine a rosso, causato da vasospasmo (fase ischemica) e successiva vasodilatazione (fase iperemica) delle arterie digitali (1) (Figura 1).

Non и sempre il caso che si verifichino tutti e tre i cambiamenti di colore. Secondo la linea guida della Societа europea di medicina vascolare (ESVM), una fase di scolorimento bianco deve, per definizione, verificarsi (1), mentre anche altri autori considerano sufficiente la cianosi intermittente ("fenomeno di Raynaud blu") (2). RP si manifesta principalmente sulle dita delle mani e dei piedi, e meno frequentemente su altri acra (1, 2).

La durata dei singoli attacchi varia, della durata media di 20 minuti (2). L'RP si verifica almeno una volta al giorno nel 60% dei pazienti, mentre il 10% segnala tra uno e tre attacchi al mese e l'1% segnala attacchi occasionali (2).

 

Figura 1

Tipica “fase bianca” del fenomeno di Raynaud nelle dita

 

 

I fattori di stress freddi ed emotivi fungono da fattori scatenanti del vasospasmo (1, 2). И estremamente raro che l'RP si verifichi in assenza di questi fattori scatenanti.

Poichй i cambiamenti di colore sono regolarmente accompagnati da dolore, disestesia, compromissione motoria e intolleranza generale al freddo, il termine "sindrome di Raynaud" è comunemente usato anche nei paesi di lingua tedesca.

Viene fatta una distinzione tra il fenomeno primario di Raynaud (senza malattia sottostante) e il fenomeno secondario di Raynaud (con malattia sottostante), con la piщ comune che и la sclerosi sistemica (1).

La manifestazione iniziale di RP puт precedere l'insorgenza di una malattia del tessuto connettivo da anni a decenni (1, 2). Il tasso di transizione da RP apparentemente primario a RP secondario и di circa il 10% in 10 anni (3).

Oltre alle malattie del tessuto connettivo e alla vasculite, altri fattori causali includono l'occlusione arteriosa di altre eziologie nella mano o nel braccio, le neoplasie maligne, la sindrome da vibrazione del braccio della mano e l'esposizione professionale, ad esempio al cloruro di vinile (1).

C'и anche un'associazione con le sindromi da compressione degli arti superiori, la cui causalitа non и stata chiarita (1). Il fenomeno di Raynaud puт anche essere innescato o esacerbato da farmaci e farmaci (4) (Box). Nella FP primaria, и stata riportata anche una maggiore incidenza di disturbi affettivi e d'ansia (5).

Farmaci/farmaci che possono innescare o esacerbare il fenomeno di Raynaud

 

Nel fenomeno di Raynaud, la frequenza della presenza di RP primaria e secondaria al momento della diagnosi iniziale varia a seconda dell'etа (alta probabilitа di RP secondaria nei bambini e nei pazienti piú adulti).

Come risultato dei meccanismi di selezione nel processo di riferimento, una maggiore familiaritа con la diagnosi differenziale e a causa del fatto che i metodi di test discriminatori come la capillaroscopia sono praticamente disponibili solo nei centri medici specializzati, l'RP secondario viene diagnosticato prima e piщ frequentemente in tali centri.

Nello studio di Framingham, la RP secondaria и stata trovata in circa il 20% dei casi, in base alla popolazione generale (6).

In una meta-analisi che includeva 639 pazienti e uno studio prospettico con 586 pazienti, il 12,6 e il 13,6%, rispettivamente, dei pazienti che si sono presentati per la prima volta a un medico per RP hanno sviluppato una malattia manifesta del tessuto connettivo entro 10-20 anni (7, 8). Pertanto, nel contesto delle cure primarie, si puт assumere una bassa probabilitа (10-20%) di RP secondario al momento della diagnosi iniziale.

La sindrome vasospastica nel fenomeno di Raynaud descrive la sovrapposizione di RP con altri disturbi causati dal vasospasmo.

L'emicrania и il disturbo concomitante piщ frequente.

Al contrario, l'RP si trova in un paziente con emicrania su tre o cinque chiesto in modo mirato (9), il che и rilevante in termini di terapia differenziale, poichй i farmaci per il trattamento e la prevenzione dell'emicrania possono esacerbare la RP (Box).

Prevalenza del fenomeno di Raynaud nella popolazione tedesca

Lo studio di Framingham ha rilevato una prevalenza del fenomeno di Raynaud del 9,6% nelle donne e dell'8,1% negli uomini (6). Per la Germania, una prevalenza del 5,8% и stata calcolata sulla base di dati piщ recenti (10).

La frequenza della RP dipende dalla latitudine geografica (essendo piщ frequente nel nord che nel sud) e dall'altitudine (essendo più frequente nelle regioni montuose che nelle zone di pianura), e varia anche a seconda della stagione (che si verifica piщ spesso in inverno che in estate) (1).

Le donne tendono ad essere colpite più frequentemente rispetto agli uomini, per cui il rapporto tra i sessi varia in letteratura (1, 2, 6).

Freedman et al. hanno trovato un'aggregazione familiare di RP in circa il 25% dei parenti di primo grado (11), mentre gli studi sui gemelli hanno dimostrato un tasso di ereditabilitа piщ elevato del 55% (12).

Uno studio recente ha identificato un'associazione con una variante del gene NOS1, la cui precisa caratterizzazione funzionale и ancora attesa (13).

Fisiopatologia del fenomeno di Raynaud

Ci sono numerose segnalazioni di ridotta regolazione della temperatura e reattivitа vascolare agli stimoli del freddo nei pazienti con fenomeno primario di Raynaud.

Secondo Flavahan, RP si verifica principalmente nelle aree cutanee con un'alta densitа di anastomosi AV, che sono dotate di due diversi sistemi di trasmissione simpatica: noradrenalina (vasocostrizione) e acetilcolina (vasodilatatoria) (14).

Il freddo provoca fisiologicamente la vasocostrizione degli shunt AV. L'esposizione al freddo locale (mani, dita) sembra essere piщ importante in questo processo rispetto al deflusso simpatico centrale, come indotto da un calo della temperatura ambiente (14). A differenza degli individui sani, i pazienti con RP rispondono agli stimoli locali del freddo a temperature delle dita di <25 °C con vasospasmo, che avanza fino a completare l'occlusione vascolare temporanea se la temperatura viene ulteriormente ridotta a una media di 19 °C (15).

Non è ancora in gran parte chiaro quale ruolo giochino i potenziali recettoriali transitori termosensibili (TRP) in questo processo e come interagiscono con i peptidi vasoattivi endoteliali e gli effetti neuronali (13).

Nella sclerosi sistemica, il vasospasmo incontra vasi che sono giа strutturalmente compromessi e stenosi dalla fibrosi subntimale, rendendo più facile la manifestazione di RP (16).

Approccio diagnostico del fenomeno di Raynaud

Da parte del fornitore di cure primarie, и importante prendere una storia medica dettagliata, misurare il polso del paziente ed eseguire un test funzionale per valutare il flusso di sangue alla mano attraverso le arterie radiali e ulnarie (test di Allen).

La dimostrazione di una tendenza al vasospasmo digitale, l'identificazione della stenosi o dell'occlusione dell'arteria brachiale e acrale, le prestazioni della capillaroscopia delle pieghe ungueali, nonchй la determinazione degli anticorpi antinucleari (ANA) sono compiti specialistici riservati principalmente a reumatologi, angiologi e dermatologi (17) (Tabella 1).

Se il paziente mostra sintomi B o RP di nuova inscita in etа avanzata - la letteratura non consente di derivare un valore limite esatto - dovrebbe essere avviato anche lo screening tumorale, poichй la RP puт anche manifestarsi come un'acracronimo paraneoplastica in rari casi (18). Non ci sono prove di un'associazione con tumori maligni specifici (18).

Le differenze tra RP primario e secondario sono elencate nella tabella 2.

 

 

In caso di sospetta malattia professionale (ad esempio, sindrome da vibrazione del braccio della mano), и importante segnalarlo all'associazione di assicurazione di responsabilitа civile dei datori di lavoro responsabili al fine di avviare una procedura di indagine e di chiedere il parere di un reumatologo in caso di sospetta malattia del tessuto connettivo o vasculite.

Cercare le "bandiere rosse" é fondamentale per la diagnosi precoce della sclerosi sistemica:

• Il fenomeno di Raynaud
• Dita gonfie
• Autoanticorpi specifici positivi e/o
• capillaroscopia anormale (8, 19). I disturbi avanzati simili alla sclerodermia mostrano tipici cambiamenti della pelle e delle mani, spesso accompagnati da ischemia acrale permanente (Figura 2).

 

 

Sclerosi sistemica con ischemia digitale permanente nell'occlusione della mano/arteria digitale e contrattura di flessione precoce delle dita

 

Determinazione dell'auto anticorpo nel fenomeno di Raynaud

La determinazione degli anticorpi antinucleari (ANA) funziona come test di screening per la presenza o l'identificazione di un aumentato rischio di sviluppo di una malattia del tessuto connettivo (1, 7, 8, 19). In uno studio prospettico su 1039 pazienti, di cui >10% sono stati seguiti per piщ di 10 anni, solo il 2% dei pazienti con RP, nessuna evidenza di occlusione dell'arteria digitale/mano e ANA negativa ha sviluppato una malattia del tessuto connettivo (20).

Tuttavia, il valore predittivo positivo dello screening ANA da solo per lo sviluppo di una malattia del tessuto connettivo и basso a circa il 30% (7). Pertanto, nel caso di un test positivo, lo screening per gli antigeni nucleari estraibili (ENA) dovrebbe sempre essere eseguito in aggiunta al fine di rilevare specifici anticorpi correlati alla malattia (ad esempio, anticorpi anti-doppio DNA [anti-dsDNA ab] nel lupus eritematoso [SLE], anticorpi anti-topoisomerasi nella sclerosi sistemica diffusa, anticorpi anti-centromeri nella sclerosi sistemica limitata e anticorpi anti-Ro/SSA o anti-La/SSB nella sindrome di Sjцgren) (21).

Capillaroscopia delle pieghe delle unghie

Questo esame ha lo stesso scopo dello screening ANA (1, 7, 8, 19). Al 47%, il suo valore predittivo positivo и migliore di quello dello screening ANA (7). La capillaroscopia и in grado di distinguere chiaramente tra "risultati normali" e "risultati anormali" (accordo interosservatore per "risultati normali", 0,95-0,98) (22). Una densitа capillare del chiodo ≥ 7/mm, cosм come i capillari a forma di forcina e/o tortuosi con un apice stretto parlano fortemente contro la presenza di una malattia del tessuto connettivo (Figura 3).

D'altra parte, il capillaroscopista praticato и in grado di identificare modelli di risultati che consentono la loro classificazione come malattia del tessuto connettivo con un alto grado di probabilitа e consentono la diagnosi precoce del rischio (accordo interosservatore, 0,90-0,96) (22, 23). L'ectasia apicale, i capillari giganti (diametro apico > 50 μm), cosм come la perdita capillare e l'emorragia sono i cambiamenti morfologici piщ facilmente riproducibili (24) (Figura 4).

 

Esempio di risultati normali nella capillaroscopia delle pieghe delle unghie che mostrano una normale densitа capillare e una normale morfologia capillare

 

 

Risultati morfologici capillari del nailfold nella sclerosi sistemica

 

Rilevanza della combinazione di determinazione degli anticorpi e capilloroscopia

Combinando specifici test diagnostici di autoanticorpi e capillaroscopia delle pieghe delle unghie, и possibile identificare i pazienti a rischio significativamente piщ rispetto alle indagini individuali (8).

Se, al momento della presentazione iniziale a causa del fenomeno di Raynaud, gli autoanticorpi specifici per la sclerodermia erano positivi e era presente anche la capillaroscopia anormale che mostrava perdita capillare e telangiectasia capillare, il rapporto di rischio aggiustato per lo sviluppo di una malattia del tessuto connettivo entro un periodo di osservazione fino a 20 anni era di 60,08; il 79,5% dei pazienti in studio ha sviluppato sclerosi sistemica.

Al contrario, la capillaroscopia anormale isolata o la sola rilevazione positiva degli anticorpi sono stati significativamente meno predittivi, con rapporti di rischio aggiustati rispettivamente di 5,03 e 8,5. Se entrambe le indagini erano normali, solo l'1,8% dei pazienti ha sviluppato sclerosi sistemica (8). Il presente studio supporta la raccomandazione delle linee guida di eseguire sempre entrambe le indagini alla diagnosi iniziale di RP (1).

Follow-up medico specialistico nel fenomeno di Raynaud

Non ci sono raccomandazioni basate sull'evidenza fino ad oggi sulla durata o sugli intervalli di tempo del follow-up. A causa delle limitate risorse di angiologia e reumatologia in Germania, il follow-up medico specialistico a intervalli da 2 a 3 anni in pazienti clinicamente asintomatici in cui sono stati rilevati autoanticorpi specifici e/o и stata registrata una capillaroscopia anomala delle pieghe ungueale ci sembra giudizioso.

A nostro parere, i pazienti con una probabilitа molto elevata di RP primaria (giovani donne, storia familiare positiva, nonchй nessuna anomalia clinica, sierologica o capillaroscopica) non richiedono un follow-up specialistico. Questi pazienti devono essere avvisati di tornare per una consultazione specialistica se la RP peggiora e/o si sviluppa edema mano/dita.

Diario di Raynaud

Al fine di valutare meglio la compromissione soggettivamente percepita e la risposta al trattamento, si dovrebbe tenere un diario di Raynaud, almeno temporaneamente (diagnosi iniziale, cambio di farmaci, fasi di peggioramento), registrando la frequenza, la durata e la gravitа degli attacchi (scala analogica visiva 1-10). Una semplificazione e un aggiornamento della raccolta e della trasmissione dei dati per mezzo di un'applicazione sanitaria digitale sarebbe auspicabile in futuro.

Trattamento del fenomeno di Raynaud

Il trattamento farmacologico non и indicato in tutti i casi di RP. In caso di attacchi poco frequenti o di lieve compromissione soggettiva, sono sufficienti misure generali per proteggersi dal freddo, nonchй evitare specifiche situazioni di innesco (1). La tabella 3 riassume gli effetti degli interventi di trattamento non farmaceutico e farmaceutico nella RP.

 

Effetti del trattamento non farmaceutico e farmaceutico del fenomeno di Raynaud (RP)

 

 

Trattamento non farmaceutico

La protezione dal freddo, dall'umiditа e dal vento rappresenta la raccomandazione prevalente in termini di prevenzione dell'RP (1). La gamma di possibilitа spazia da guanti convenzionali, cuscinetti riscaldanti e scaldatasche a guanti riscaldati, inserti per scarpe e calzini.

Per quanto ne sappiamo, gli effetti quantitativi di queste misure sulla frequenza di RP e sulla qualitа della vita dei pazienti non sono ancora stati studiati in modo mirato.

Uno studio clinico controllato sull'efficacia della terapia laser di basso livello ha mostrato effetti di trattamento favorevoli nella RP primaria (25). L'RP и stato ridotto in media di circa un attacco al giorno, mentre il trattamento fittacco ha impedito solo un attacco ogni 10 giorni.

Inoltre, RP era un po' meno grave nel gruppo laser. Non ci sono state differenze nella temperatura media esterna durante le fasi di trattamento. Il basso numero di casi limita la validitа di questi risultati. I dati sulla qualitа della vita non sono stati registrati.

In un piccolo studio controllato sui pazienti, un gruppo di lavoro spagnolo ha descritto gli effetti positivi per l'uso della corrente galvanica (20 sessioni in 7 settimane), oltre al trattamento farmaceutico di base non specificato, sul numero e sulla gravitа degli attacchi RP (26).

Gli effetti del trattamento sono stati insolitamente pronunciati, dato che la frequenza e l'intensitа della RP nel gruppo di controllo sono costantemente aumentate per tutta la durata dello studio. Poichй la temperatura esterna non и stata registrata come parte dello studio, questi effetti potrebbero essere dovuti a differenze climatiche. I dati sulla qualitа della vita non sono stati registrati.

Gli esercizi di rilassamento e il biofeedback sono stati studiati principalmente in studi piщ piccoli, che sono stati riassunti in una meta-analisi (27). A causa della mancanza di gruppi di controllo, non и stato possibile quantificare gli effetti del trattamento, il che significa che non и stato possibile fare alcuna raccomandazione basata sull'evidenza a favore o contro queste terapie (27).

In considerazione dei disturbi dell'emotivitа e dell'ansia descritti nella RP primaria, sono concepibili approcci di trattamento psicoterapeutico (5). A nostra conoscenza, ad oggi non sono disponibili studi interventistici al riguardo.

Trattamento farmaceutico

I farmaci che inducono vasospasmo devono generalmente essere interrotti o commutati (Box).

Gli antagonisti del calcio di tipo diidropiridina sono prevalentemente usati per trattare la RP. Una revisione sistematica di Cochrane ha mostrato un effetto per i bloccanti dei canali del calcio principalmente sulla frequenza degli attacchi RP (28). Nei pazienti non trattati, un attacco RP si и verificato circa una volta al giorno. Nella migliore delle ipotesi, i bloccanti dei canali del calcio hanno ridotto la frequenza degli attacchi a circa uno ogni 2 giorni. I dati sulla qualitа della vita non sono stati analizzati. I bloccanti dei canali del calcio spesso causano reazioni avverse al farmaco che ne limitano l'uso alle dosi elevate testate (ad esempio, 2-3 Ч 20 mg di nifedipina) (ipotensione, ortostasi, palpitazioni, edema periferico, costipazione).

L' inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) fluoxetina и stato testato contro la nifedipina in uno studio controllato (29). La frequenza e la gravitа della RP sono state ridotte. Il numero estremamente basso di casi limita la validitа di questi risultati. Inoltre, la pubblicazione soffre di gravi carenze formali. La fluoxetina, come altri SSRI, puт innescare il vasospasmo (30). Ha il potenziale per causare effetti collaterali nervosi centrali e cardiaci, rendendo cosм necessario il monitoraggio del paziente. Non и ufficialmente approvato in Germania per il trattamento della RP.

Losartan ha ridotto la frequenza e la gravitа della RP rispetto alla nifedipina in uno studio pilota randomizzato prospettico (31). Il piccolo numero di casi limita la validitа di questi risultati. L'aumento osservato degli attacchi RP con nifedipina non и spiegato. Non и stato effettuato alcun monitoraggio della temperatura esterna, il che significa che le differenze di temperatura nel corso dello studio avrebbero potuto contribuire a questo aumento. I dati sulla qualitа della vita non sono stati registrati. Le reazioni avverse tipiche al farmaco (ADR) a losarten includono ipotensione, vertigini, affaticamento, debolezza e mal di testa. Losarten non и approvato in Germania per il trattamento della RP.

Non sono stati pubblicati studi controllati sull' efficacia degli inibitori della fosfodiesterasi-5 (sildenafil, tadalafina, vardenafil) nella RP primaria. Una meta-analisi di sei studi randomizzati controllati nella sclerosi sistemica ha mostrato effetti positivi da piccoli a moderati sulla frequenza, la durata e la gravitа della RP (32). Attualmente, la European League Against Rheumatism (EULAR) fa una raccomandazione di grado A solo per i pazienti ad alto rischio di ulcere digitali e ulcere digitali floride nel contesto della sclerosi sistemica (33). Le ADR agli inibitori della fosfodiesterasi-5 includono ipotensione, cefalalgia, disturbi visivi, mialgia, dolore toracico, dispepsia e congestione nasale. L'uso simultaneo di nitro-composti deve essere evitato. Gli inibitori della PDE-5 non sono approvati in Germania per il trattamento della RP.

In una revisione sistematica di Cochrane, iloprost и stato in grado di ridurre solo la gravitа della RP (34). Questo effetto si basa su un singolo studio piщ vecchio. Pertanto, gli autori concludono che и difficile trovare prove solide per il trattamento efficace della RP con iloprost nella sclerosi sistemica (34). Uno studio di trattamento di 12 mesi con infusione ciclica di iloprost per via endovenosa ha portato a una riduzione assoluta del rischio dell'8% rispetto alla nifedipina, anche se con una complessitа del trattamento sproporzionatamente piщ elevata (35). Per questo motivo, l' EULAR raccomanda l' infusione endovenosa di iloprost solo quando le opzioni di trattamento orale sono state esaurite o non sono tollerate (33). Non sono stati pubblicati studi clinici randomizzati sull'uso di iloprost nel fenomeno primario di Raynaud. Le ADR comuni includono mal di testa, sintomi di vampate di calore, ipotensione, nausea e vomito.

Riociguat, uno stimolatore solubile della guanilato ciclasi, и considerato un candidato promettente per il trattamento della RP, ma и ancora in una fase iniziale degli studi clinici per questa indicazione (36).

Le tossine botuliniche sono potenti neurotossine prodotte dai clostridi come esotossine (BTX). Nel 2004 и stato pubblicato il primo studio pilota che riporta il trattamento della RP con iniezioni perivascolari BTX-A nella mano (37). BTX-B и ora utilizzato anche in questa indicazione (38). Clinicamente, sono stati osservati effetti terapeutici altamente eterogenei (38, 39, 40). Pertanto, al momento, l'uso di BTX non puт essere raccomandato al di fuori degli studi clinici controllati.

In sintesi, l'efficacia delle attuali opzioni di trattamento farmacologico per la RP и limitata e spesso supportata solo da prove di basso livello.

 

SYNDICATION: questo articolo è stato tratto da AERTZBLATT a questo LINK